研究者使用全国性电子健康记录衍生数据库，纳入2019年12月至2023年9月期间开始接受德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗的转移性乳腺癌（MBC）患者。若患者在开始T-DXd治疗前任何时间点检测为HER2阳性，则归类为HER2阳性；若在开始T-DXd治疗前从未检测为HER2阳性配资门户，则归类为HER2阴性。激素受体（HR）状态基于开始T-DXd治疗前最后一次活检结果。真实世界无进展生存期（rwPFS）和总生存期（OS）采用Kaplan-Meier法估算。

共纳入1490例患者：884例HER2阳性、487例HR阳性/HER2阴性、119例HR阴性/HER2阴性（三阴性）MBC。中位年龄为59岁（范围23-84岁），HER2阳性和HER2阴性MBC患者的中位既往系统治疗线数分别为3线和4线。HER2阳性疾病的rwPFS和OS分别为12.3个月和24.6个月；HR阳性/HER2阴性疾病为7.6个月和15.5个月；三阴性疾病为4.3个月和10.4个月。在HER2阳性患者中，早期线数使用T-DXd与显著更长的rwPFS相关（P=0.02），但在HR阳性/HER2阴性MBC中无此关联（P=0.07）。在既往接受戈沙妥珠单抗治疗的三阴性疾病患者中（SG，n=58），在校正既往治疗线数后，与未接受SG治疗的患者（n=61）相比，rwPFS更短（3.4个月 vs. 5.7个月，P=0.009），OS也更短（9.0个月 vs. 14.5个月，P=0.002）。携带BRCA突变的患者使用T-DXd的rwPFS显著更短（7.8个月 vs. 9.2个月，P=0.02），PD-L1阴性患者的rwPFS数值上更短（6.9个月 vs. 12.6个月，P=0.31）。

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在大型数据集内，T-DXd对MBC显示出良好的治疗活性，但HER2阳性疾病的结局较临床试验中观察到的更差。既往接受SG治疗与T-DXd治疗结局较差相关，提示这些抗体-药物偶联物（ADC）之间可能存在交叉耐药性。

在大型（n=1490）真实世界数据集中，T-DXd对MBC显示出良好的治疗活性； 与临床试验相比，HER2低表达MBC患者的结局一致，但HER2阳性MBC患者的结局更差； 既往接受戈沙妥珠单抗、携带BRCA突变或PD-L1阴性的患者使用T-DXd的结局更差。

研究背景

乳腺癌是女性最常见的癌症，转移性疾病的发病率逐年上升。转移性乳腺癌（MBC）的治疗通常涉及序贯系统治疗，多数患者最终会对化疗产生耐药性。在此背景下，多种抗体-药物偶联物（ADC）已证实可改善化疗难治性MBC患者的生存，目前正在早期治疗线数中进行试验。其中，德曲妥珠单抗（T-DXd）在临床试验中对各亚型MBC患者均显示出持久的治疗活性。

T-DXd于2019年首次获批用于HER2阳性MBC的三线及以上治疗，基于II期DESTINY-Breast01试验中62%的客观缓解率和近20个月的中位无进展生存期（PFS）。随后的III期随机试验将T-DXd的应用扩展至更早治疗线数及更大范围的HER2低表达[免疫组化（IHC）1+和2+/未扩增]MBC患者。最近，DESTINY-Breast06试验评估了T-DXd作为HR阳性、HER2低表达或HER2超低表达MBC患者的一线化疗方案，结果显示其PFS较医生选择的化疗方案显著改善（13.2个月 vs. 8.1个月，P<0.001）。

值得注意的是，大多数已发表的T-DXd数据来自纳入特定人群的临床试验，可能无法代表临床实践中常见的患者群体。实际上，临床试验患者通常被筛选排除体能状态差、脑转移进展、合并症未控制或无法就诊于学术医学中心的患者，而这些人群在临床实践中常见且反映在真实世界数据中。此外，多数DESTINY试验为全球范围开展，美国患者的代表性有限，由于不同地区创新抗癌药物的可及性存在差异，这可能无法完全反映该地区的治疗结局。对于某些研究不足的患者群体，如三阴性疾病、HER2-0 MBC、BRCA突变或高PD-L1表达患者，T-DXd的相关数据也有限。最后，目前尚无前瞻性数据探讨T-DXd在既往接受戈沙妥珠单抗（SG）治疗患者中的活性，SG是一种常用于治疗MBC的ADC，其载荷作用机制与T-DXd相似。

本研究旨在评估T-DXd在MBC患者中的真实世界活性，包括特定感兴趣亚组和关键研究不足的人群。PD-L1阳性疾病定义为在开始T-DXd前最近的组织样本中使用22C3检测试剂盒的综合阳性评分（CPS）≥10%，BRCA阳性定义为任何时间点检测到的BRCA1或BRCA2突变（胚系或体细胞）。

研究结果

本研究共纳入1490例患者。整个队列的中位随访时间为6.4个月（范围0-46.7个月）。诊断时的中位年龄为59岁（范围23-84岁）。大多数患者为白人（61.6%），其次为黑人/非裔美国人（11.5%）、西班牙裔/拉丁裔（9.7%）、亚裔（2.9%），其他或缺失占14.3%。

按临床亚型划分的研究人群的临床病理和人口统计学特征见表1。总体而言，884例患者（59.3%）为HER2阳性MBC，487例（32.7%）为HR阳性/HER2阴性疾病，119例（8%）为HR阴性/HER2阴性（即三阴性）疾病。在HER2阴性疾病患者中，520例为HER2低表达，74例为HER2-0，12例为HER2阴性肿瘤且未进一步分类。

表1

约一半的三阴性疾病患者在接受T-DXd前使用过SG，近一半的HER2阳性疾病患者在接受T-DXd前使用过恩美曲妥珠单抗（T-DM1），三分之二的患者曾接受过帕妥珠单抗。

T-DXd在HER2阳性乳腺癌中的疗效：

在884例接受T-DXd治疗的HER2阳性MBC患者中，大多数在第5线或更后线治疗中使用（36.7%）。在DESTINY-Breast03试验结果公布前（2021年9月），一线或二线使用T-DXd的情况较少，但随后显著增加（8.5% vs. 29.6%，P < 0.001）。

在HER2阳性疾病的总体人群中，中位rwPFS和OS分别为12.3个月和24.6个月（图1）。HR阳性/HER2阳性MBC患者的rwPFS为11.8个月（10.6-13.6个月），OS为23.6个月（20.9-27.5个月），而HR阴性/HER2阳性疾病患者的rwPFS为12.6个月（10.8-14.6个月），OS为27.4个月（20.9-31.5个月）。

图1

在HER2阳性队列中，rwPFS和OS根据疾病的IHC状态存在显著差异（P < 0.001）。HER2阳性IHC 3+疾病患者的rwPFS和OS最长（分别为14.1个月和28.0个月），而IHC评分较低的患者预后更差。

与无病间隔（DFI）≥24个月（分别为11.8个月和23.6个月）或DFI <24个月（分别为11.3个月和20.4个月）的患者相比，新发MBC患者的rwPFS数值更长，OS显著更长（中位分别为13.6个月和26.2个月）。

在HER2阳性疾病患者中，早期线数使用T-DXd的患者rwPFS显著更长，其中第1或2线使用的中位rwPFS最长，为14.9个月，其次为第3线14.5个月、第4线11.7个月和≥5线10.6个月（P = 0.021）（图2）。在排除最短DFI（<24个月）患者的敏感性分析中，也观察到按治疗线数划分的结局差异。既往暴露于T-DM1的患者（n = 409）与未暴露于T-DM1的患者（n = 475）使用T-DXd的疗效相似。

图2

T-DXd在HR阳性/HER2阴性和三阴性乳腺癌中的真实世界疗效：

在HER2阴性MBC患者中，结局根据疾病的HR状态存在显著差异（图3A）。HR阳性/HER2阴性疾病患者的中位rwPFS（7.6个月）和OS（15.5个月）长于三阴性疾病患者，后者的中位rwPFS为4.3个月，OS为10.4个月（图3A）。排除之前的内分泌治疗线后，在HR阳性/HER2阴性MBC患者中，未观察到不同的T-DXd给药时间点的rwPFS有显著差异（P = 0.07，图3B），包括将T-DXd作为第一次细胞毒性治疗与第二次及以后细胞毒性治疗的rwPFS进行比较时。

图3

HER2阴性患者的结局根据HER2低表达（与HER2-0相比）状态存在显著差异。HR阳性/HER2低表达疾病的中位rwPFS为7.8个月，HR阳性/HER2-0疾病为6.3个月，HR阴性/HER2低表达疾病为4.5个月，HR阴性/HER2-0疾病为2.4个月（P < 0.001）（图3）。值得注意的是，在HER2低表达亚组中，IHC 1+和IHC 2+疾病患者的中位rwPFS无差异（7.4个月 vs. 7.6个月）。

HER2阴性MBC患者的rwPFS或OS根据DFI状态无差异（分别为P = 0.112和0.146）。

既往接受戈沙妥珠单抗的疗效：

共有83例患者在开始T-DXd治疗前暴露于SG，其中大多数为三阴性疾病。

在本研究纳入的所有三阴性MBC患者（n = 119）中，58例（48.7%）曾接受过SG。既往暴露于SG的患者在开始T-DXd前的中位治疗线数为3线（未使用SG的患者为2线）。进行校正模型以纠正既往治疗线数对结局的潜在混杂效应。既往使用SG的患者中位rwPFS为3.4个月，未使用SG的患者为5.7个月（风险比=1.9，P = 0.009）（图4A）。既往接受SG的患者OS也显著短于T-DXd前未接受SG的患者（9.0个月 vs. 14.5个月，风险比=2.3，P = 0.002）（图4B）。在非校正模型中观察到相当结局。

图4

按BRCA、PD-L1状态和年龄划分的疗效：

本研究中1098例患者已知BRCA状态，其中91例（8.3%）携带BRCA1或2突变，包括40例胚系突变和51例体细胞突变。BRCA突变患者与非突变患者之间未观察到临床病理特征的显著差异，包括HER2阳性、HER2低表达和HER2-0 MBC的发生率相似。携带BRCA突变的患者使用T-DXd的中位rwPFS为7.8个月，非BRCA突变患者为9.2个月（风险比1.40，P = 0.02）。

在149例可获得PD-L1 CPS状态的患者中，18例为PD-L1阳性疾病（CPS ≥10）。PD-L1阳性和阴性疾病患者之间未观察到临床病理特征的显著差异。PD-L1阳性患者使用T-DXd的中位rwPFS为12.6个月，PD-L1阴性患者为6.9个月（风险比0.70，P = 0.31）。

最后，研究者按年龄（<65岁 vs. ≥65岁）分析了T-DXd的疗效。发现T-DXd的疗效因年龄组而异：HR阳性/HER2阴性MBC的年轻患者rwPFS显著更短（7.1个月 vs. 9.3个月，P = 0.002），三阴性MBC的年轻患者OS更短（9.8个月 vs. 13.4个月，P = 0.04），HER2阳性MBC的年轻患者OS更长（27.2个月 vs. 18.7个月，P = 0.003）。

讨 论

在这项针对接受T-DXd治疗的美国MBC患者的大型真实世界队列研究中，研究者发现T-DXd在治疗MBC方面具有良好活性，且疗效因生物标志物状态、治疗线数和既往是否接受SG治疗而存在显著差异。

HER2阳性乳腺癌的中位rwPFS最长（12.3个月），其次为HER2低表达（7.5个月）和HER2-0 MBC（6.2个月）。疾病的HR状态似乎也是T-DXd疗效的关键决定因素：HR阳性/HER2阴性MBC患者的中位rwPFS为7.6个月，而三阴性疾病患者为4.3个月。总体而言，这些结果优于MBC其他治疗方式（如化疗、其他抗HER2药物、内分泌治疗）的真实世界疗效。对于HER2阳性MBC，数据库显示，在T-DM1后使用抗HER2方案的rwPFS为4.7个月；而对于HR阳性/HER2阴性MBC，美国经治患者使用传统化疗的rwPFS为3.7-5.5个月。总体而言，T-DXd被证实是HER2阳性或HER2阴性MBC患者的高效治疗选择。

重要的是，本研究中观察到的T-DXd疗效与Dana-Farber癌症研究所和Duke癌症研究所对接受T-DXd治疗的MBC患者的真实世界分析以及DAISY II期试验的结果极为相似，但与DESTINY III期临床试验的结果不同。这种差异在HER2阳性疾病中尤为显著，因为本研究中观察到的rwPFS（约1年，一线或二线治疗时可达~15个月）约为DESTINY-Breast03试验（29个月）的一半，该试验主要纳入二线治疗患者，也短于DESTINY-Breast01/02试验（~18-20个月），后者纳入的是重度经治患者。

疗效存在显著差异的原因可能有以下几点。首先，临床试验纳入的是特定人群，与真实世界中接受治疗的患者相比，其合并症明显更少，这可能使T-DXd能够更持续和长期地给药。其次，DESTINY试验中美国患者的代表性有限（例如，DESTINY-Breast03中仅6.5%的患者和DESTINY-Breast04中16%的患者来自北美），各国治疗模式的差异可能对T-DXd的疗效产生重要影响。第三，HER2阳性疾病的定义存在差异。DESTINY试验要求对HER2状态进行集中确认，而本真实世界研究未进行集中确认，肿瘤只要曾经阳性就被视为HER2阳性。最后，rwPFS和PFS作为终点存在固有差异，这也可能导致差异。总体而言，基于本研究结果、研究者之前在Dana-Farber癌症研究所和Duke癌症研究所的真实世界分析以及其他多项临床试验和真实世界经验，美国治疗难治性HER2阳性MBC患者使用T-DXd的预期中位治疗持续时间约为1年。这一发现可能为临床实践中的讨论和纳入美国患者的临床试验设计提供参考。

本研究还提供了T-DXd在几个研究不足的患者亚组中的有效性数据。例如，由于三阴性MBC发病率较低（与其他亚型相比）、缺乏可用药靶点且进展模式侵袭性强，给新药开发带来了重大挑战。事实上，FDA仅基于DESTINY-Breast04试验中40例该亚型患者的数据就批准了T-DXd用于转移性三阴性MBC，因此需要结合真实世界数据来确认该药物的疗效。在119例三阴性MBC患者中，研究者观察到rwPFS为4.3个月，OS为10.4个月。值得注意的是，未既往暴露于SG的三阴性MBC患者的rwPFS和OS更长（rwPFS 5.7个月，OS 14.5个月），接近DESTINY-Breast04试验中该人群的疗效（PFS 6.3个月，OS 17.1个月）。相反，既往暴露于SG的患者使用T-DXd的rwPFS（3.4个月）和OS（9.0个月）显著缩短。这一发现与其他真实世界经验一致，表明序贯使用携带抗拓扑异构酶1载荷的ADC时，即使两种ADC靶向肿瘤细胞上的不同受体（T-DXd靶向HER2，SG靶向Trop2），也会存在一定程度的交叉耐药性。这一发现尤为重要，因为最近第三种拓扑异构酶1 ADC（datopotaman deruxtecan）已被批准用于MBC，且最近ADC的开发出现了前所未有的扩张，其中携带抗拓扑异构酶1载荷的ADC超过200种正在临床开发中，其中多种目前正在进行MBC的III期试验。

本研究中评估的另一个研究不足的患者类别包括HER2-0 MBC患者（n=74）。本研究发现，HR阳性/HER2-0 MBC患者的中位rwPFS为6.3个月，令人鼓舞，这进一步证实了即使在HER2表达缺失或极低的患者中，也能观察到T-DXd的活性。这与DESTINY-Breast06 III期试验的结果一致，该试验纳入了76例接受T-DXd治疗的HER2超低表达MBC患者（即HER2-0且1%-10%的细胞显示微弱HER2染色），最终发现这些患者的缓解率和PFS与HER2低表达MBC患者相似。总体而言，本研究的发现支持T-DXd在HR阳性/HER2超低表达MBC患者中的获益，FDA最近已批准T-DXd用于该适应症。目前正在DESTINY-Breast15 II期试验（NCT05950945）中对HER2-0 MBC患者使用T-DXd进行进一步测试。

最后，本研究评估了BRCA1和BRCA2突变以及肿瘤PD-L1表达对T-DXd疗效的影响。发现携带BRCA1/2突变的患者使用T-DXd的rwPFS显著更短（7.8个月 vs. 9.2个月，风险比1.40，P=0.02），这与DESTINY-Breast04试验的观察结果一致；PD-L1 CPS≥10的患者使用T-DXd的rwPFS数值上更长（12.6个月 vs. 6.9个月，风险比0.70，P=0.31），这也与DESTINY-Breast04试验中肿瘤浸润淋巴细胞水平较高的患者所观察到的阳性趋势一致。进一步验证这些发现可能有助于MBC的治疗选择，为T-DXd提供除HER2表达之外的额外生物标志物。

本研究存在一些局限性。这是一项观察性、回顾性研究，患者特征和治疗模式存在异质性。然而，本研究中纳入的大样本量以及Flatiron Health数据库中用于注释电子健康记录衍生数据的标准化方法减轻了这一局限性。此外，某些患者亚组的代表性不足，因此在解释本研究中进行的亚组分析时需要谨慎。本研究中没有某些临床病理数据，包括脑转移患者的比例和HER2-0肿瘤中超低表达（与HER2缺失相比）的百分比，这使得无法对这些特定人群进行分析。最后，本研究中无法对HER2状态进行集中审查，因此研究者依赖当地常规HER2检测对患者进行分类。

总之，在大型真实世界数据库中，研究者发现T-DXd治疗MBC的疗效良好，但HER2阳性疾病患者的疗效比临床试验中观察到的更差。在研究不足的人群中观察到了令人鼓舞的rwPFS，例如三阴性和HR阳性/HER2-0 MBC患者；而既往暴露于SG的患者rwPFS更短，突显了序贯使用拓扑异构酶1 ADC之间可能存在的交叉耐药性。

参考文献：

Tarantino P, Lee D配资门户, Foldi J, et al. Outcomes with trastuzumab deruxtecan by biomarker status, line of treatment and prior receipt of sacituzumab govitecan in a large real-world database of patients with metastatic breast cancer. ESMO Open. Published online June 17, 2025. doi:10.1016/j.esmoop.2025.105330

发布于：江苏省

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